我校苏昕副教授与刘惠玉教授合作在《Small》发表研究论文

发布时间:2020-10-23

近日,我校苏昕教授和刘惠玉教授团队合作,借助分子对接技术,理性设计了一种基于DNA框架的杂化纳米材料,并通过共递送小分子药物阿霉素(DOX)和反义寡核苷酸(ASO)G3139,实现了实体瘤生长的有效抑制。相关成果发表于Small(DOI: 10.1002/smll.202002578),苏昕副教授和刘惠玉教授为本文的通讯作者。

工程化DNA框架是一种可用于药物递送的亲和支架材料,多种抗癌分子如DOX和反义核酸药物(ASO)等均被证实可负载在其骨架上,从而提升治疗效果。然而,如何理性设计DNA框架材料以全面提高其稳定性、内化动力学和载药效率仍然是现阶段的一个挑战。近年来发展起来的DNA杂化材料为我们提供了一定的思路。阳离子聚合物是一种带有天然正电荷或阳离子单元的聚合物材料,其可以和一些带负电性生物分子如核酸等结合,形成聚电解质复合物,进而避免生物分子被体内酶降解,并促进内化和内体逃逸过程。此外,共轭聚合物是一类含有π-共轭结构单元的高分子,得益于其优异的光捕获和光放大能力,共轭聚合物已被广泛应用于体内外荧光成像。因此,将共轭阳离子聚合物(CCP)与DNA框架材料结合,有望改善DNA框架材料稳定性不足、药物递送效率低等问题。

分子对接是一种颇具应用前景的可用于指导药物载体设计的工具。基于此,研究团队借助分子对接技术理性设计了一种基于DNA框架的杂化纳米材料,其中,DNA框架作为模板以支撑CCP。所设计的材料主要有以下特点:1)由于DNA与CCP间的多重相互作用,杂化材料在生理状态条件下中表现出高度的稳定性;2)DNA杂化材料包含可携带DOX的独特口袋结构,具有比传统DNA上DOX结合位点更低的结合能,其提升的DOX结合亲和力使其具有较高的药物负载效率,并有效防止药物泄露;3)利用适配体对材料进行功能化后,共递送DOX和ASO药物G3139,可有效抑制肿瘤生长,并保证良好的生物安全性。该研究团队的工作有望为DNA杂化材料的设计与应用以及智能药物递送提供理论指导意义。


图1. DNA杂化纳米材料治疗示意图。

图2. 分子对接技术用于指导药物载体设计。

要点:通过分子对接,发现在DNA主要沟槽处的共轭聚合物的特殊结构使小分子药物阿霉素(DOX)产生了一个独特的口袋,其结合能比传统的DOX结合位点要低。

图3. DNA杂化纳米材料体外表征实验。

要点:DNA与CCP共组装形成DNA杂化纳米材料TD-CCP,该材料在血清、核酸酶混合物等介质中均保持了良好的稳定性。同时,TD-CCP具备良好的DOX负载效率和pH响应药物释放能力。

 

图4.细胞摄取及药物递送表征。

要点:TD-CCP在体液中表现出高度的稳定性和快速的细胞摄取能力,并保留了CCP的优良荧光特性。细胞实验中,Apt-TD-CCP-DOX对肿瘤细胞A549的细胞毒性比游离DOX高2.7倍,同时对正常细胞不表现出明显的毒性。

 

图5.体内抗肿瘤效果评估

要点:通过共递送DOX和ASO药物G3139,Apt-TD-CCP-DOX-G3139可有效抑制实体瘤生长。

 

刘惠玉教授,北京化工大学博士生导师,国家优秀青年科学基金获得者。2007年获得中国科学院理化技术研究所博士学位,毕业后留所工作。2015年被聘为北京化工大学威利斯人官方网站教授。长期从事纳米生物材料的合成,在光/声控肿瘤治疗方向取得了重要进展。在J. Am. Chem. Soc.,Angew. Chem. Int. Ed.,和Adv. Mater.等国际期刊发表论文80余篇,引用5500余次,当期1% ESI高被引论文7篇,H因子35。兼任SCI期刊Journal of Nanoscience and Nanotechnology专刊客座编辑,生物化工青年工作委员会委员,中国生物医学工程学会青年委员会委员,北京粉体技术协会第二届理事会理事,北京生物医学工程学会组织工程专业委员会委员,纳米毒理委员会青年委员,中国医药生物技术协会纳米生物技术分会常务委员。曾获中国科学院卢嘉锡青年人才奖,中国科学院“青年创新促进会”首届优秀会员,北京市科技新星等荣誉称号。

苏昕副教授,北京化工大学博士生导师,北京化工大学青年百人计划入选者。2010年于南开大学获得学士学位,2015年于北京大学获得博士学位,2013-2015年在美国密歇根大学做访问学者。2015年加入北京化工大学,从事生物医学工程-纳米技术-生物安全交叉研究,主要方向包括:单分子荧光分析、核酸纳米技术、合成基因电路、纳米机器人、体外诊断等。目前主持国家自然科学基金面上项目、国家重点研发计划子课题、北京市优秀人才项目以及其他国家级项目。


论文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202002578

刘惠玉课题组网页:http://www.liuhuiyugroup.c